创新药物的开发是一个极具探索性的研究过程 ，其通常由未知开始 ，基于未被满足的临床需求 ，去开展药物筛选与发现的工作 。不同于仿制药 ，创新药物的研究 ，是随着不同阶段而逐步深入展开的 ，每阶段研究的深度通常会对应着相应的审评严宽程度 ，从而避免不必要的过度开发 ，以节约各方面的资源 。在我国 ，创新药物的开发 ，虽起步较晚且尚不成熟 ，但整体趋势正在追赶欧美日 ，每个环节细节也都在完善当中 ，如下面要聊的IND申请中的“药学研究” ，就是其中之一 。

1. FDA关于IND阶段药物的审评指南

    早在1995年 ，美国食品药品监督管理局的CDER和CBER便发布了关于IND阶段的药物指南“Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Product” ，该指南阐明了21 CFR中312.22和312.23关于最初进入美国临床研究试验药物的数据要求 ，允许IND阶段提交的各种研究的数据及深度 ，具有极大的灵活性 。

    2003年 ，FDA又发布了指南“INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies” ，该指南进一步提供申请人(IND阶段)关于II期/III期临床化学、生产 、CMC信息等内容的相关建议和要求 。

2008年 ，FDA发布指南“CGMP for Phase 1 Investigational Drugs” ，该指南详细阐述了Ⅰ期临床试验样品生产落实cGMP的问题 ，建议采用药物质量控制(QC)原则作为cGMP的一部分 ，从而保证Ⅰ期临床试验样品的质量和安全性 。

    2013年 ，FDA再次发布指南“Investigational New Drug Applications (INDs) - Determining Whether Human Research Studies Can Be Conducted Without an IND” ，该指南旨在帮助临床申请人确定新药IND申请下 ，涉及相关的研究是否必须被研究 ，如21 CFR 312部分 ；并详细说明了何时需要IND申请 ，何种情况不需要IND申请 ，确定了一定的适用范围 。

2. IND药学部分-分块细述

    根据美国FDA发布的相关指南的详细内容 ，在不同临床申报阶段 ，其对创新药物-药学部分的原料药 、稳定性 、质量 、制剂等内容 ，具有详细的分段研究要求 ，详情如下 ：

☆原料药部分

☆☆I期临床

    制备工艺~提供合成工艺研究的简要总结 ，说明现有试制规模，合成路线图中建议明确各步骤的反应条件 、所用试剂 、溶剂 、催化剂等 ，建议开始关注对关键起始原料的质量数据积累；因精制工艺的不同可能影响产品的杂质谱 、晶型 、粒度等 ，需注意说明粗品的纯化/精制方法 。

    特性鉴定~此阶段提供支持化学结构的初步研究数据即可 ；说明可能影响安全性的理化性质 ，如溶解性(不同pH溶液中) 、粒度 、晶型等 。建议在早期临床阶段即确定药用晶型 ，但粒度还需要结合临床研究的推进不断积累数据 。

☆☆II/III期临床

    制备工艺~提交制备工艺的变化及相关研究资料 ，评估变更对产品的质量和安全性的影响 ；对于保证产品安全性的生产步骤(如发酵产物的纯化步骤)的过程控制应有清晰描述 ；提供起始原料的质量控制信息(来源 、分析方法 、检测结果) ，对于结构复杂的关键起始原料应提供详细生产工艺信息 ；提供关键步骤 、中间体的控制信息 。

    特性鉴定~提供合理支持药物化学结构的证明 ，单晶X衍射 、构象分析等可在III期提供 ；结合临床试验制剂的剂型特点和药物特性 ，提供进一步完善的原料药理化性质信息 ，包括溶解性 、晶型 、粒度 、渗透性 、旋光性 、引湿性 、分配系数 、电离常数等 ，对于口服固体制剂 ，建议尽早研究其原料药的渗透性 ，了解其BCS分类 ，对制剂处方工艺开发以及体外释放方法的建立很有帮助 。

☆稳定性研究

☆☆I期临床

    提供已有的稳定性试验结果 、后续的稳定性研究计划 ；对于复溶 、稀释或混合后多次应用的制剂 ，应开展使用中的稳定性研究；建议开展影响因素等试验 ，以了解药物的内在稳定性情况 、潜在的降解途径 ，帮助稳定性试验条件的选择 、分析方法的考察 。已有的稳定性研究结果应支持拟进行的临床研究 ，保证拟定临床试验期间药品质量的稳定 。

☆☆II/III期临床

    总结已获得代表性批次的稳定性试验数据 ；描述原料药化学和物理敏感性 ，如光敏感性 、吸湿性等 ，潜在的降解途径 。I 、II期临床试验通常周期较长 ，而拟用于临床试验样品的稳定性考察时间很有限 ，建议可提交相关的支持性研究数据，例如临床前或早期临床试验的处方 、工艺相似批次以及批量较小批次等的稳定性研究结果 。进入III期临床后通常应按照指导原则要求开展稳定性试验 ，以方便NDA的申报 。

☆质量部分

☆☆I期临床

    列出质量标准的项目 、方法和可接受限度 。建议对涉及安全性的有关物质 、遗传毒性杂质等检测方法的适用性进行初步验证 ，初步界定杂质谱 ；拟定限度应基于已有批分析数据的积累，临床样品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水平 ；提供已有批次(如安全性评价 、稳定性试验等)和拟进行临床试验批次(如有)的批分析数据 。

☆☆II/III期临床

    提供分析方法部分验证结果摘要(可列表 ，如专属性 、精密度 、准确度 、线性 、定量限/检测限等) ；继续进行杂质谱的鉴定 ；对原料药合成工艺变更产生的新杂质和制剂中新发现的降解产物进行定性和定量研究 ，建议申报I 、II期临床时确定原料药主要杂质以及制剂的主要降解产物 ；重新评估先前I期或II期的质量标准和可接受限度 ，根据当前的研究阶段进一步评估和调整 。对于难溶性口服固体制剂 ，建议积累制剂所用原料药的粒度分布数据 ，建立药物开发早期 、后期获得数据与体内疗效的相关性 ；建立溶出度/释放度方法 ，结合药物特性选择介质和试验方法 ，建议对临床前试验样品 、各期临床试验样品 、稳定性试验样品的溶出/释放行为进行考察 ，建立药物开发早期 、后期获得数据与体内疗效的相关性 。提交各项临床试验样品的批分析数据 。

☆制剂部分

☆☆I期临床

    通常采用的剂型比较简单 ，例如口服制剂采用粉末装胶囊 ，或者制备成混悬液、溶液等 ，以方便剂量探索 ，此阶段的剂型和处方工艺还存在很大的不确定性，不是药学评价的重点，重点是保证临床试验样品的稳定 、安全 。但对于无菌制剂 ，出于安全性的考虑 ，应提供详细的灭菌/除菌工艺条件 ，制备工艺应能保证产品的无菌 。应注意说明临床试验拟用制剂和毒理学试验所用制剂在生产 、特性方面的差异 ，讨论这些差异对安全性可能的影响程度，总之 ，要保证用于临床前动物试验 、临床试验等所用药物的质量具有可比性 。此外要说明原料和制剂的制备过程是否显示出任何潜在的人体风险信号 ，如有 ，应对这些潜在的危险信号进行分析 ，阐述监测计划 。

☆☆II/III期临床

    提交I期或II期临床期间剂型 、处方 、工艺的变化及相关研究资料 ，溶出行为等质量特性可能具有潜在临床相关性 ，请关注变更对这些质量特性的影响 ，评价早期临床试验制剂与后续拟使用制剂的相关性 。对于I 、II期申报 ，如已明确关键生产步骤 ，应记录关键步骤的控制和中间体的控制信息 。III期临床试验是确认药品安全性有效性最重要的试验部分 ，I 、II期临床试验所用的样品是关联药品的安全有效性与产品质量属性的关键批次 ，对于将来新药上市申请(NDA)申报时制定全面的质量控制体系非常重要 ，建议高度关注I 、II期临床试验样品的CMC相关信息 。通常是根据拟定商业化生产来对 I 、II期临床样品的生产和其他药学研究工作进行合理安排 ，尽量避免NDA之前再发生影响产品质量的重大变更 ，加强对工艺控制信息 、关键质量信息的收集 。（犬药代动力学）